さて、前回(『有意差が出なくてもOK!?イバブラジンの謎-前編-』)のつづきね。

わたしもイバブラジン(コララン®)について色々調べてきたから、その使い方なんかもいくつかお話できると思うわ。

もう少し、このJ-SHIFT試験の患者像を把握してみましょう。

それはそうなんだけど・・・。

ほら、エスモロールのときにやった”おあそび”

Table.1に書かれていない情報も推測してみましょう。

まず、このJ-SHIFTの症例はBMI25の60歳代の男性がほとんどのようね。

BMIと身長がわかれば、逆算して体重を求められるハズよね。

ここで、本邦での平均身長を引用してみましょうか。

身長と体重がわかれば、今度は体表面積をみちびきだせるわ。

ここで、Figure.5Bを見てみましょう。

実は、ここに試験開始時のEDVIが記されているわ。

そう。
ここで、簡易的なPombo法を用いて左室拡張期径Ddを推測してみましょう。

簡便なエコー式よ。
“Ddの3乗≒EDV”っていうの。

心エコーで四腔像でのトレースに自信がないとき、長軸で測ったDdを3乗してみれば、自分のトレースに大幅な誤差があるかどうか見当がつくのよ。

もちろん、asynergy・・・つまり壁運動異常があれば修飾が大きくなるから、値の解釈には注意しないとならないわよ。

このJ-SHIFTは非虚血性が過半数を占めているから、Pombo法を適用させてみましょう。

そのとおりよ、吉永さん。
この「5.6cm」という数字は、今後も奇妙な縁として出てくるから覚えておいてね。

ここまでの情報をまとめてみましょう。
Dd5.6cm程度で、EF27%、かつNYHAⅡ°で、β遮断薬が導入済み・・・。

これが、J-SHIFTの患者像よ。

そう。
そして試験期間も1年間だけ。

前回、池田くんが言ったとおり、この短期間で生命予後に関わるものといったら、心不全死よりも突発的な不整脈死なんじゃないかしら？

極論からすると、そうなるわね。

できればNYHAⅢ°以上の群だとどうなのかが知りたいところだけど、症例検討数が各127例程度のn数だと、サブ解析もままならないでしょうね。

そこまで言い切ってしまうののもイバブラジン(コララン®)がかわいそうな気はするけど・・・。

でも、インパクトのあるエビデンスに欠けるのも事実なのよね・・・。

そもそも、β遮断薬による予後改善効果ってなんだったのか・・・、論点をそこから見直すべきだと思うの。

ちょうど、1999年のCIBISⅡ試験あたりがβ遮断薬の試験として有名どころじゃないかしら。

CIBISⅡの概要だけ説明すると、ビソプロロールによる心不全の死亡リスク軽減をみた試験なの。
平均年齢61歳で、LVEF35%以下を対象としている点はSHIFTやJ-SHIFT試験と同様ね。

でも、CIBISⅡはNYHAⅢ°-Ⅳ°が主体。
つまり、もっと心不全ステージが進行した症例が対象なの。

そのあと、矢継ぎ早に同様の試験群が追従していって、2009年のMcAlisterによるメタ解析に至って、「β遮断薬で心拍数を5bpm下げれば死亡リスクが18%低下する」とまで結論づけられたのよ。

“なんでβ遮断薬が慢性心不全に効果があるのか”

それって、テーマにするだけでも一冊の本が出来上がるくらい複雑なんだけど、ざっくり言えば
慢性心不全状態に陥ると、交感神経や神経体液性因子、サイトカインの賦活化によって心筋酸素需要量が増したり頻脈になったりして、ますます心臓に負荷がかかってしまうということなの。
β遮断薬は、こうした根本的な内因性障害を直接抑制して効果を発揮するとされているわ。

そうね。心不全と頻脈の関係性を考えた場合、
primaryに頻脈のせいで心不全に陥る病態もあるけど、たいていは心不全のせいで頻脈、というパターンの方が多いかしら。

もっとも、β遮断薬で徐拍化した群の予後が改善する理由が、
「徐拍化するくらいしっかりβ遮断薬が身体に染みて効いているから」なのか、
「徐拍化そのものによる心筋酸素消費量低下が寄与しているから」なのか、議論の絶えないところなんだけど。

J-SHIFT試験でのレニン・アンジオテンシン系阻害薬の導入率が70%程度、とやや低めであるにも関わらず、死亡リスクに差が生じなかったわけだから、池田くんのいうとおり心不全の病態は視野を広げて評価する必要があるのかもしれないわね。

実はね、SHIFT試験にさかのぼること・・・、2008年にBEAUTIFUL試験(n=10,917例)が発表されているの。

この試験は、安定冠動脈疾患を有する収縮不全心、かつ心拍数≧60bpm、Dd>5.6cmを対象にして、イバブラジン(コララン®)の上乗せ効果を検証したものなのよ。

さらにBEATIFUL試験の登録症例のうち、実に87%で既にβ遮断薬が投薬されていたの。
このBEATUFUL試験の結果では、イバブラジン(コララン®)の心血管イベント抑制効果は立証できなかったわ。

さてね、どうでしょう。

それはそうなんだけど・・・。

このへんですこしイバブラジン(コララン®)を擁護するとね・・・。

欧米のSHIFT試験では、心血管系の差がつかなかった、と言ったでしょう？

でも、その後のサブ解析(Böhm et al. Clin Res Cardiol. 2013;102:11-22)をみると、イバブラジン群だと心拍数75bpm以上で有意差が出ているの(p=0.0166;CI 0.71-0.97)。

まあ、それでもインパクトの強い結果が得られなかった点については変わりはないし、心拍数50-75bpmの群では有効性が証明されなかった理由が不透明なままなんだけど。

でも、解せなかった点の半分が解消されて、すこしスッキリしたわ。

そういうことになるかしら。

それとね、J-SHIFTの死亡例の詳細についてなんだけど・・・。

プラセボ群vsイバブラジン群でみた場合、
心不全による死亡は、4.7% vs 0.8%(6例vs1例)、
不整脈による死亡は、0.8% vs 3.1%(1例vs4例)
だったようね。

カンタンよ。

PMDAの審査報告書を閲覧すればイッパツよ。

あら、知らなかった？？
フツーにネット検索で出てくるわよ。

ちなみにPMDAは”パンダ”の愛称で親しまれているわよ。

SHIFT試験の死亡例の詳細も併記しているんだけど、心不全死の実数をみると、確かにイバブラジン群の方が少ないのよね。

たぶん、今後は欧州のガイドラインと歩調をあわせて、日本のガイドラインにもイバブラジン(コララン®)の使用が追記されてくると思うわ。

けど、エビデンスの中身を十分に吟味したうえで、「現時点ではまずβ遮断薬」というスタンスを忘れないようにしないとね。

池田くん、心拍数が上がっているわよ。